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DIAGNOSTICA ISTOPATOLOGICA DELL'INTESTINO TENUE Dr. Vincenzo Villanacci
2° Servizio di Anatomia Patologica
SPEDALI CIVILI - BRESCIAIl continuo incremento qualitativo e quantitativo delle metodiche di indagine strumentale e non, in questi ultimi anni, ha permesso di poter penetrare sempre di più nel complesso universo della patologia dell'intestino tenue, individuando nuove entità oppure chiarendo il meccanismo patogenetico e di conseguenza diagnostico e terapeutico di condizioni già conosciute.
In questo scenario un ruolo particolarmente importante è stato ed è svolto dall'indagine istopatologica che permette di confermare o meno il sospetto clinico, laboratoristico o strumentale di differenti patologie .
E' da sottolineare , tuttavia , come il ruolo dell'istopatologo debba essere inteso come un anello della catena diagnostica e va inserito nell'insieme dei dati a disposizione del gastroenterologo che ha il compito di tirare le somme rappresentandone il punto di sintesi.
Questa doverosa puntualizzazione va fatta come premessa alla breve discussione che seguirà per poter capire come la moderna diagnostica sia frutto del lavoro di equipe , di un insieme cioè di tasselli in cui il patologo ha il suo specifico ruolo nell'interesse ultimo del paziente .Per semplicità espositiva divideremo la mole della patologia del piccolo intestino in tre gruppi fondamentali:
A) Patologia da malassorbimento
B) Patologia infettiva, parassitaria ed idiopatica
C) Patologia neoplastica.
PATOLOGIA DA MALASSORBIMENTOIl ruolo cardine in questo settore è chiaramente rappresentato dalla malattia celiaca ( CD ) ed è doveroso ricordare come la biopsia intestinale rappresenti ancora oggi a 44 anni dalla sua prima introduzione da parte di Shiner l'elemento fondamentale della diagnosi.
Vanno però tenuti presenti alcuni punti, innanzitutto la sede della biopsia sempre da effettuare nella seconda porzione duodenale e, sia che la biopsia venga effettuata con la capsula di Watson che con l'endoscopio è fondamentale un corretto orientamento della biopsia stessa , in questo senso l'impiego di filtri millipore rappresenta il goal per ottenere biopsie perfettamente orientate ed evitare false diagnosi di atrofia.
A questo consiglio di ordine metodologico, entrando più nello specifico, è da ricordare come la classificazione di Marsh nelle sue tre diverse entità Tipo 1 o infiltrativa, Tipo 2 o Iperplastica e Tipo 3 o Distruttiva è ancora oggi quella universalmente riconosciuta e utilizzata sebbene recentemente sia stata proposta una modifica a tale classificazione da parte di Oberhuber e coll. in cui la lesione tipo 3 o Distruttiva è stata ulteriormente suddivisa in un tipo 3A ( lieve atrofia dei villi ) 3B ( moderata atrofia dei villi ) 3C ( totale atrofia dei villi ); questa sottoclassificazione, sempre tenendo presente il dato fondamentale dell'incremento patologico dei linfociti intraepiteliali CD3+ ( superiore a 40 linfociti per 100 cellule epiteliali) permette forse di poter meglio definire le differenti condizioni patologiche cui il patologo può trovarsi di fronte e che , dato non da sottovalutare , sono espressione di un momento in sé dinamico funzione della esposizione quantitativa e temporale al glutine.
In questo senso raccomandiamo di eseguire almeno nei casi dubbi, la tipizzazione linfocitaria con CD3 che permette una conta più precisa e razionale dei linfociti ; in particolare negli ultimi anni si è fatta strada l'evidenza di forme di celiachia a rischio per sviluppo di linfoma e in questo senso, soprattutto nelle forme refrattarie, la tipizzazione con CD3 e CD8 su materiale fissato e la valutazione del riarrangiamento del gene TCR gamma delta ne rappresentano gli elementi utili per individuare soggetti a rischio.
Questi sono gli elementi più recenti e più utili nella pratica routinaria che il patologo deve tenere presente per una diagnostica qualitativamente sicura.Come corollario al problema celiachia è da ricordare come alcune forme di immunodeficit, soprattutto nei bambini come la Agammaglobulinemia X-linked e la Immunodeficienza Comune Variabile possano avere un quadro morfologico sovrapponibile a quello della celiachia, supponendo tuttavia l'esistenza di una etiologia autoimmune e di cui il patologo deve essere informato nel report clinico.
PATOLOGIA INFETTIVA, PARASSITARIA ED IDIOPATICA
E' questo uno dei capitoli in cui l'esperienza del patologo è forse determinante, soprattutto nella diagnosi differenziale con le forme di celiachia; basti ricordare l'infezione da Giardia spesso associata ad incremento dei linfociti intraepiteliali CD3 + o forme correlate a soggetti con immunodeficit acquisito come l'infezione da Criptosporidium , da Microsporidium o da virus Citomegalovirus o Herpes virus, forme di per sé già evidenziabili con la normale Ematossilina -
Eosina fatta eccezione per il Microsporidium la cui conferma richiede la colorazione di Giemsa.
A queste, forse più frequenti, occorre ricordare le infezioni da Isospora belli o da Micobatteri in quest'ultima la colorazione di Ziehl-Neelsen è obbligatoria per la conferma.
Forme rare sono quelle legate a Strongiloides Stercoralis a Schistosomiasi o a Yersinia Enterocolitica anche queste evidenziabili facilmente con la comune Ematossilina - Eosina.Un capitolo a parte merita la malattia di Whipple il cui agente etiologico il Tropherima whippelii
è stato individuato e tipizzato.
Questa condizione infettiva è particolarmente soddisfacente per il patologo in quanto l'esame istologico è l'unico che permetta di porre una diagnosi di assoluta certezza basata sulla individuazione dei classici istiociti PAS e PAS diastasi positivi ricettacolo del batterio nonché le tipiche dilatazioni linfatiche.In questo paragrafo giova ancora ricordare forme relativamente rare come la Linfangectasia intestinale e l'A-Beta lipoproteinemia il cui quadro morfologico è diagnostico .
Nell'ambito delle condizioni patologiche del piccolo intestino un capitolo a parte è dedicato a tutte quelle entità ad etiologia incerta ma in cui l'esame istopatologico su materiale bioptico o chirurgico può spesso fornire un aiuto notevole; ci riferiamo in particolare ad entità quali la Enterite Neutropenica, la Gastroenterite Eosinofila , l'Enterite Necrotizzante , la Pneumatosi Intestinale e a disturbi della motilità quali la Pseudo-Ostruzione intestinale acuta e Cronica nonché la Miopatia Viscerale Primaria tutte condizioni in cui l'Anatomo Patologo può fornire dati morfologici utili e spesso determinanti al clinico.
Concludiamo questo settore con due entità di più frequente riscontro, vale a dire l'Enterite Ischemica e la Malattia di Crohn ; la prima entità può essere individuata sia su materiale bioptico che operatorio attraverso l'evidenziazione di necrosi coagulativa focale o diffusa nonché , su materiale operatorio che permette l'esame dei vasi in modo da evidenziare la possibile causa dell'ischemia spesso legata a fenomeni trombotici o di aterosclerosi ma non infrequente è il riscontro di Amiloidosi che può provocare anche fenomeni di malassorbimento e di ipomotilità; in questo caso il materiale eosinofilo già evidente in Ematossilina -Eosina, sospetto per la condizione, può facilmente essere confermato dalle tipiche colorazioni con Rosso - Congo e Cristalvioletto che permettono di individuare il materiale birifrangente tipico della condizione nella parete dei vasi.
Ultima ma non meno importante è la localizzazione intestinale della Malattia di Crohn; condizione questa cui il patologo può fornire un valido aiuto diagnostico nelle biopsie duodeno -digiunali o dell'ultima ansa intestinale nonché su materiale operatorio attraverso l'individuazione dei tipici granulomi Ziehl- Neelsen negativi nonché dell'infiammazione transmurale sotto forma di aggregati linfoidi e di tipiche fissurazioni parietali.PATOLOGIA NEOPLASTICA
La patologia neoplastica dell'intestino tenue è anch'essa estremamente complessa data la notevole varietà di entità che si possono riscontrare, anche qui per semplicità espositiva le divideremo in quattro gruppi fondamentali:
A) Neoplasie Epiteliali B) Neoplasie Endocrine C) Neoplasie Stromali D) Linfomi
Neoplasie epiteliali : questo gruppo è relativamente poco frequente se consideriamo le forme autoctone riconducibili a classici adenocarcinomi , in quanto buona parte di queste neoplasie invade l'intestino tenue partendo da strutture vicine in particolare dal pancreas e a questo proposito un settore particolare è quello che interessa la Papilla di Vater; punto di confluenza del dotto pancreatico e del dotto biliare.
L'ampolla di Vater, spesso, può essere sede di neoplasie a partenza dai dotti sopra citati oppure a primitività ampollare, in queste forme ove la presa bioptica endoscopica è spesso negativa un ausilio fondamentale è fornito dall'esame citologico attraverso un brushing della papilla ossia l'introduzione di una spazzola di minute dimensioni che permette di raccogliere materiale utile per l'esame citologico talora in presenza di una negatività endoscopica e radiologica.Neoplasie endocrine : è questo il gruppo di tumori e quelli a loro correlati nell'ambito delle neoplasie endocrine multiple ( MEN ) di gran lunga più frequente, complesso e polimorfo nell'intestino tenue.
Tali neoplasie derivano dal sistema endocrino diffuso e a parte precipue caratteristiche morfologiche risultano positive a colorazioni specifiche quali il Grimelius e a marcatori specifici quali la Cromogranina A , la Sinaptofisina, la Neuron Specific Enolase, la PGP 9.5.Piuttosto recentemente dal gruppo di Pavia è stata proposta una nuova classificazione con finalità prognostiche di questi tumori basata sulla valutazione dei seguenti parametri: Sede della neoplasia, Grado di differenziazione, Dimensioni, Invasione vascolare, Attività proliferativa, Attività funzionale.
Per brevità ne riportiamo le linee essenziali; innanzitutto la sede, neoplasie del duodeno e digiuno prossimale e del digiuno distale ed ileo, in tutte queste sedi i tumori endocrini si dividono in ben differenziati a comportamento benigno e a comportamento biologico incerto basandosi sulle dimensioni di più o meno di un centimetro e sulle proprietà funzionali e in Carcinomi endocrini ben differenziati e poco differenziati questi ultimi tumori aggressivi, infiltranti, funzionanti o meno.
L'attività proliferativa viene valutata attraverso l'impiego dell'anticorpo Ki67/MIB1 mentre l'invasione vascolare è evidenziata da marcatori quali il CD31 e il CD34. Recentemente è stata segnalata la Citokeratina 34 Beta E12 come ulteriore marker negativo essendo non espresso costantemente nei tumori endocrini.Neoplasie stromali: anche questo è un capitolo estremamente complesso data la varietà di neoplasie in esso riscontrabili la più comune è oggi quella definita come GIST vale a dire Ga strointestinal Stromal Tumors forme a sede e dimensioni variabili e istologicamente determinate dalla proliferazione di cellule fusate variamente organizzate e con diversa risposta a markers immunoistochimici ponendo spesso il problema della loro derivazione ma in cui il dato morfologico più importante soprattutto dal punto di vista prognostico è dato dalle dimensioni e dal numero di mitosi; in base a questi parametri è pertanto possibile dividerli in :
GIST ad incerto potenziale maligno : tumori cellulati di meno di 5 cm. di diametro e meno di 5 mitosi / 10 hpf.
GIST a basso grado di malignità : tumori cellulati con dimensioni superiori a 5 cm. e con numero di mitosi compreso tra 5-9/ 10 hpf e/o con necrosi tumorale.
GIST ad alto grado di malignità : tumori cellulati con più di 10 mitosi / 10 hpf.
A completamento di questo settore ricordiamo come ulteriori tumori siano rappresentati dai tumori derivanti dai nervi periferici quali lo Schwannoma e il Neurofibroma, il Tumore a Cellule Granulari e il Ganglioneuroma ; tumori derivanti dalle strutture vascolari (emangiomi, angiosarcomi etc. ) Sarcoma di Kaposi , Paraganglioma.
Linfomi : in questo settore ricordiamo tre entità l' Enteropathy-associated T cell Lymphoma ( EATL ), la Poliposi Linfomatosa Multipla, Il linfoma di Burkitt.
EATL : è questa l'entità considerata come complicanza ,sebbene poco frequente, della malattia celiaca , è un linfoma T e della sua evidenziazione abbiamo già accennato nel settore del malassorbimento.
Poliposi Linfomatosa Multipla : è una forma piuttosto rara che ha come caratteristica quella di potersi presentare sotto forma di lesioni polipoidi multiple ed esprime l'immunofenotipo del linfoma Mantellare ossia positività per markers B quali CD19, CD20, CD22 ed Immunoglobuline M o D di superfice; positività per CD5 , negatività per CD10 e CD23. Positività per la Ciclina D1.
Linfoma di Burkitt : classica forma che colpisce i bambini e caratterizzata istologicamente dal tipico aspetto a "cielo stellato " ossia caratterizzato da cellule linfomatose piccole non clivate con un alto indice mitotico nel cui contesto si apprezzano istiociti reattivi con abbondante citoplasma chiara contenente detriti cellulari.
Immunofenotipicamente esprime markers B quali CD19, CD20 e CD22, il 30% dei linfomi di Burkitt mostra riarrangiamento del gene bcl-2.
Eurospital e la malattia celiaca
Un impegno costante
per la reale conoscenza
di una patologia
sottostimata
1987 Introduzione degli AGA
Eurospital raggiunge un obiettivo estremamente innovativo introducendo a-Gliatest.
Il primo sistema commerciale di diagnosi non invasiva per lo screening di massa della malattia celiaca, fino ad allora sottostimata.1990 Linee guida per un corretto utilizzo degli AGA
In cooperazione con il Gruppo di Gastroenterologia della Società Italiana di Pediatria, Eurospital contribuisce a diffondere le informazioni sulla malattia celiaca, dai principali centri di riferimento all’intero territorio italiano.1991 Uno studio multicentrico: forme atipiche di MC
Il concetto “diagnosi per la vita” viene introdotto e applicato nella diagnosi della malattia celiaca. Le conoscenze della malattia aumentano e si evidenzia la necessità e l’importanza di individuare i pazienti non diagnosticati.1992 Alla scoperta dell’iceberg
Si discutono progetti di screening nelle scuole. Eurospital promuove il progetto “Celiachia 2000”. Il progetto permette di arrivare alla definizione dell’attuale incidenza della malattia. I nuovi kit Antiendomysium e Gliastick sono disponibili per il supporto alla diagnosi.1993 Studi multicentrici sulla popolazione a rischio di MC
L’incidenza di DID nei pazienti celiaci è esaminata in uno studio multicentrico effettuato da centri italiani e francesi. La quota di incidenza è più alta del previsto: un’altra malattia associata al morbo celiaco diventa oggetto di studi approfonditi.1994 Nuovi dati sull’incidenza della MC
Lancet pubblica i primi dati del progetto Celiachia 2000. La quota di incidenza è 1:304; sette anni prima era 1:2000.1995 Malattia celiaca: lo stato dell’arte
Viene organizzato il Workshop internazionale sulla malattia celiaca ad Ancona: ulteriori dati dimostrano una quota ancora più alta di incidenza (1:299) con un alto ratio tra pazienti noti e sottostimati (1:6,4). Sono necessari ulteriori studi per completare il quadro.1996 Standardizzazione degli AGA quantitativi
Quanto è grande l’iceberg? Eurospital incrementa il suo impegno per ottenere la risposta finale. l’obiettivo è ora la standardizzazione dei risultati.1997 Identificazione dell’antigene EMA
Un gruppo di ricercatori tedeschi identifica e caratterizza l’enzima transglutaminasi tissutale come il principale antigene della risposta EMA. Eurospital acquisisce il brevetto per il sistema diagnostico.1998 Standardizzazione della qualità di tTG
Eurospital mette a punto ed industrializza Eu-tTG (il test ELISA per il rilevamento di anticorpi umani IgA diretti contro la transglutaminasi tissutale).2000 Uso di antigene ricombinante umano
Eurospital® introduce Eu-tTG umana, sistema basato sull’antigene ricombinante più utilizzato in studi clinici internazionali.
Eurospital S.p.A. Via Flavia, 122 I-34147 Trieste
Tel. +39-040.8997.1 Fax +39-040.280944
www.eurospital.com
